動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病最常見的原因之一，與卒中、心肌梗死和外周血管疾病密切相關。現有的他汀類藥物有時會導緻橫紋肌溶解和肝功能異常，急需開發安全有效、具有新作用機制的抗AS藥物。鞘脂是人體内重要的脂質類物質，參與細胞膜的結構組成和細胞信号轉導。酸性鞘磷脂酶（Acid Sphingomyelinase, ASM）負責調節鞘脂代謝和脂質信号，參與血管内脂質轉運、氧化應激與炎症反應，被視作治療動脈粥樣硬化的潛在靶點。

我院青年教師楊侃博士與中國藥科大學王進欣教授和複旦大學董繼斌副教授合作，采用基于結構的藥物設計方法，設計、合成并篩選了一系列含苯雜環的ASM直接抑制劑，并進行了構效關系研究。在一系列ASM抑制劑中，化合物4i具有良好的藥代動力學性質和優秀的體内外ASM抑制活性。經藥效學研究證實，4i可減少主動脈弓和主動脈的脂質斑塊，降低血漿神經酰胺濃度和Ox-LDL水平。此外，4i還通過調節血管内皮細胞中神經酰胺和鞘磷脂的水平，降低LPS和Ox-LDL誘導的細胞炎症。本研究為新型抗動脈粥樣硬化藥物的發現提供了新的策略。該工作以“Discovery of Novel N-Hydroxy-1,2,4-oxadiazole-5-formamides as ASM Direct Inhibitors for the Treatment of Atherosclerosis”為題發表在Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）雜志上。（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01648）